Врожденный буллезный эпидермолиз: особенности регенерации эпидермиса и методы терапии
Врожденный буллезный эпидермолиз (ВБЭ) — группа наследственных заболеваний кожи, обусловленных мутациями в генах структурных белков дермо-эпидермального соединения. Основным клиническим признаком ВБЭ является образование пузырей и/или эрозий на коже и слизистых оболочках. Нарушение целостности кожи у больных ВБЭ происходит в ответ на незначительную механическую травму, что характерно для любого типа ВБЭ (рис. 1, 2) [1]. При подтипах заболевания с локализованным поражением заживление эрозивно-язвенных дефектов протекает примерно за 1 мес. [2, 4]. При тяжелых генерализованных подтипах пограничного и дистрофического ВБЭ эрозии и/или язвы склонны к длительному существованию на коже. Длительно не заживающие эрозивно-язвенные дефекты могут сохраняться на коже от 1 мес. до нескольких лет, являясь предрасполагающим фактором к образованию плоскоклеточного рака кожи — основной причины преждевременной смерти у больных ВБЭ.
Увеличение сроков заживления обусловлено ослаблением процесса репаративной регенерации в ответ на нарушение целостности кожного покрова [3].
Рис. 1. Простой буллезный эпидермолиз. Больной Ч., 5 лет. Полушаровидные, полностью заполненные серозным содержимым крупные пузыри на стопах
Рис. 2. Доминантный дистрофический буллезный эпидермолиз. Больной Р., 26 лет. Пузыри на голени с вялой тонкой покрышкой
Фазы репаративной регенерации
Регенерация — восстановление структурных элементов ткани взамен погибших. Репаративная (восстановительная) регенерация возникает при различных патологических процессах, ведущих к повреждению клеток и тканей [3]. Заживление (репарация) раны — сложный динамический процесс, который включает в себя три фазы: воспаление, пролиферацию и ремоделирование (или регенерацию). Фазы следуют одна за другой и перекрывают друг друга по времени. Процесс заживления занимает от 3—4 нед. до 2 лет или более [4]. Длительность заживления зависит от возраста больного, этиологии раны, размеров и глубины раневого дефекта, наличия сопутствующей патологии [5].
Первая фаза (воспаление) состоит из двух главных компонентов: сосудистой реакции (гемостаза) и миграции лейкоцитов в ответ на специфические хемотаксические факторы, генерируемые в области повреждения [4]. Сосудистый ответ характеризуется сменяющими друг друга стадиями вазоконстрикции и вазодилатации, сопровождающейся возрастанием капиллярной проницаемости. С увеличением сосудистой проницаемости под влиянием трансформирующего фактора роста E (TGF-E) и моноцитарного хемоаттрактанта белка-1, вырабатываемых поврежденными клетками и тромбоцитами, в рану поступают различные клеточные популяции, включая полиморфонуклеарные и мононуклеарные лейкоциты и макрофаги, выполняющие функции фагоцитоза. Миграция фибробластов из окружающей соединительной ткани преимущественно стимулируется тромбоцитарным фактором роста и TGF-E, продуцируемыми макрофагами и тромбоцитами [6]. Как только происходит элиминация избыточного количества инфекционных агентов и некротических тканей, популяция фибробластов становится доминирующей среди всех клеток в ране и фаза воспаления подходит к завершению [5—7].
Вторая фаза (пролиферация) характеризуется несколькими ключевыми моментами: контракцией (уменьшение размеров) раны, образованием новых сосудов (ангиогенез) и грануляционной ткани и реэпителизацией. Эти процессы происходят одновременно. Данная фаза является самой длительной (2—4 нед.). Главная роль в перечисленных процессах принадлежит фибробластам. В эту фазу фибробласты продуцируют коллаген и компоненты временного внеклеточного матрикса (фибронектин, протеогликаны, гликопротеиды), образуя грануляционную ткань [5]. Как только в ране образуется избыточное количество коллагенового матрикса, фибробласты перестают продуцировать коллаген, и грануляционная ткань начинает замещаться рубцовой тканью [6]. Контракция раны происходит благодаря дифференцировке фибробластов в миофибробласты под влиянием TGF-E. Миофибробласты экспрессируют гладкомышечный актин-D, обеспечивающий прочную фиксацию миофибробластов между собой и с компонентами внеклеточного матрикса [6, 8]. Ангиогенез в фазе пролиферации происходит под влиянием TGF-E1, PGF, фактора роста фибробластов, вырабатываемых тромбоцитами в момент образования тромба в фазу гемостаза, сосудистого эндотелиального фактора роста и других молекул, вырабатываемых различными клеточными популяциями [7]. Процесс реэпителизации начинается сразу после травмы. Он включает в себя восстановление базальной мембраны эпидермиса, мобилизацию стволовых клеток, миграцию кератиноцитов и их пролиферацию. Образование базальной мембраны и миграция кератиноцитов происходят одновременно [9, 10]. В формировании базальной мембраны эпидермиса и миграции кератиноцитов играют роль матриксные металлопротеиназы (ММР-9), интегрины, факторы роста и структурные белки — ламинин-332 и коллаген VII типа [11, 12]. Миграция кератиноцитов инициируется с «разрыва» полудесмосом и десмосом между кератиноцитами и базальной мембраной в области краев раны [13]. Ключевую роль в дезинтеграции полудесмосом играет разрушение связи между интегрином D6E4 и ламинином-332. Для передвижения клеток происходит формирование ламеллиподий [14]. Кератиноциты мигрируют для закрытия дефекта эпидермиса из краев раны и сохранившихся придатков кожи (потовых желез и сально-волосяных фолликулов). На скорость эпителизации влияет плотность расположения придатков кожи, так как в стенке волосяной сумки фолликулов находятся стволовые клетки, обеспечивающие восстановление эпидермиса и в процессе заживления мигрирующие в края раны [15].
В третьей фазе (ремоделирование, или регенерация) происходит разрушение избыточного количества компонентов внеклеточного матрикса (капилляров, коллагена, миофибробластов). Этот процесс обеспечивается действием MMP-1, MMP-2 — протеолитических ферментов, вырабатываемых макрофагами, клетками эпидермиса и фибробластами [16]. MMP-1 разрушает коллаген III, VII, X типов, а MMP-2 действует на коллаген IV типа. Результатом этих процессов является трансформация грануляционной ткани в рубцовую [4, 6, 16].
Особенности заживления при дистрофическом и пограничном ВБЭ
Дистрофический буллезный эпидермолиз
Дистрофический буллезный эпидермолиз обусловлен мутациями в гене коллагена VII типа [17]. Коллаген VII типа секретируется эпидермальными кератиноцитами и дермальными фибробластами. Со стороны эпидермиса доменом NC-1 он связывается с E3-цепью ламинина-332, а со стороны дермы формирует якорные фибриллы [18, 19]. В исследовании [20] на линиях мышей с рецессивным дистрофическим буллезным эпидермолизом (РДБЭ), нокаутных по гену COL7A1, и с дисфункцией гена COL7A1 продемонстрировано замедление эпителизации ран на коже, обусловленное уменьшением ширины плотной пластинки, нарушением взаимодействия между ламинином и интегрином D6E4, приводящим к ослаблению миграции кератиноцитов, а также замедленному созреванию миофибробластов и образованию грануляционной ткани. В данной работе также сравнивались результаты патоморфологического исследования биоптатов кожи, взятых из свежих хирургических ран, из краев хронических ран и из ран больных РДБЭ. В биоптатах хирургических ран наблюдалось равномерное линейное распределение ламинина-332 в сравнении с биоптатами больных, где ламинин-332 визуализировался в виде прерывистой линии.
Таким образом, у больных с дистрофическим типом буллезного эпидермолиза дефицит или отсутствие коллагена VII типа приводит к нарушению формирования базальной мембраны, строения и прочности дермо-эпидермального соединения и к ослаблению миграции кератиноцитов вследствие его влияния на пространственную организацию интегрина D6E4 и ламинина-332 и их взаимодействия друг с другом [20].
Пограничный буллезный эпидермолиз
При генерализованном тяжелом, среднетяжелом, локализованном, инверсном подтипах пограничного буллезного эпидермолиза мутации в генах LAMA3, LAMB3, LAMC2 белка ламинина-332 приводят к его структурным дефектам или к его полному отсутствию. Ламинин-332 рассматривается как мост между базальными кератиноцитами эпидермиса и подлежащей дермой. Связываясь в области полудесмосом с интегрином D6E4, который является специфическим рецептором ламинина-332, и с интегрином D3E1 в области фокальных контактов, он соединяет поверхность кератиноцитов с базальной мембраной эпидермиса [21, 22]. Со стороны дермы ламинин-332 специфически связывается с коллагеном VII типа [18]. В исследовании [23] была подтверждена роль ламинина-332 в регуляции миграции кератиноцитов и восстановлении базальной мембраны в процессе заживления при повреждениях кожного покрова. Результаты данной работы продемонстрировали, что у больных с тяжелым генерализованным пограничным буллезным эпидермолизом со сниженной экспрессией ламинина-332 или полным ее отсутствием кератиноциты принимают вытянутую биполярную форму, что сопровождается прерывистым и непостоянным характером миграции [23]. В проведенных ранее исследованиях [24] установлено, что после повреждения эпидермиса в процессе миграции «ведущие» кератиноциты могут связывать- ся с ламинином-332, коллагеном или фибронектином [24], однако для миграции в поврежденных отдельных слоях эпидермиса ключевое значение имеет соединение ламинина-332 с интегрином D3E1 [25—28]. Группами исследователей под руководством M. Ryan в 1999 г. и под руководством B. Nguyen в 2000 г. было доказано, что целенаправленное разрушение ламинина-332 в кератиноцитах лабораторных мышей приводит к угнетению эпидермальной адгезии и миграции кератиноцитов в процессе заживления [27, 29].
Повреждение эпидермиса активирует транскрипцию генов ламинина-332 в кератиноцитах и секрецию данного белка во врéменную базальную мембрану. Отложение ламинина-332 поверх «обнаженного» коллагена и фибронектина является ключевым моментом в восстановлении прочности дермо-эпидермального соединения [30]. Кроме того, ламинин-332 играет важную роль в поляризации «ведущих» клеток миграции в области краев раны [23, 31].
Коллаген XVII типа (BP180, или BPAG2) — транс- мембранный белок и ключевой компонент полудесмо- сом, который служит поверхностным рецептором для белков внеклеточного матрикса и является лигандом ламинина-332 и интегрина D6. Интегрин D6E4 так же, как и коллаген XVII типа, участвует в образовании полудесмосом [32, 33].
Мутации в генах коллагена XVII типа и интегрина D6E4, являющихся основными компонентами полудесмосом, препятствуют образованию межклеточных контактов между кератиноцитами и миграции кератиноцитов, тем самым замедляя процесс реэпителизации [33, 34].
Ламинин-332, коллаген VII и XVII типов участвуют в образовании базальной мембраны, являются регуляторами клеточной адгезии и миграции и участвуют в поляризации клеток [35]. Таким образом, особенностью процесса репарации при ВБЭ является замедление, предположительно, первой (воспаление) и второй фаз (пролиферации) процесса заживления вследствие нарушения образования дермо-эпидермального соединения и миграции кератиноцитов.
Далее будут рассмотрены факторы, препятствую- щие заживлению при ВБЭ: локализация дефекта кожи в зоне рубцовой атрофии; длительное воспаление; болевой синдром; значительная площадь эрозий и язв; нарушение кровоснабжения и гипоксия тканей (анемия); инфицирование; неправильный уход за кожей.
Рис. 3. Рецессивный дистрофический буллезный эпидермолиз. Больная С., 7 лет. Медлен- но происходящая краевая эпителизация ран на деформированной стопе. Кожа вокруг ран в состоянии рубцовой атрофии
Локализация дефекта кожи в зоне рубцовой атрофии. Для клинической картины пограничного и дистрофического типов буллезного эпидермолиза характерно наличие очагов рубцовой атрофии, где отсутствуют сально-волосяные фолликулы, в которых содержатся популяции стволовых клеток, стимулирующих процесс заживления (рис. 3) [15].
Длительное воспаление. Для хронических кожных ран не характерна последовательная смена трех фаз заживления (гемостаза, воспаления и регенерации). В таких ранах процесс заживления «останавливается» на фазе воспаления, где происходит избыточная вы- работка цитокинов, усиливающих повреждение [36]. В хронических ранах содержание ММР в раневой жид- кости повышено, что приводит к избыточному разрушению не только внеклеточного матрикса, но и цитокинов совместно с факторами роста, тем самым способствуя увеличению сроков заживления [37, 38].
Железодефицитная анемия
Железодефицитная анемия часто встречается при ВБЭ, особенно при тяжело протекающих подтипах. Ее возникновение обусловлено наличием обширных эрозий и геморрагического отделяемого на их поверхности [39]. При железодефицитной анемии скорость заживления снижается ввиду компенсаторного уменьшения кровоснабжения кожи для обеспечения поступления кислорода в жизненно важные органы [39, 40]. Доказано, что при уровне гемоглобина ниже 100 г/л заживление ран ухудшается в результате уменьшения оксигенации кожи [41, 42].
Недостаточное питание. При эрозивном поражении полости рта, глотки и пищевода ввиду болевых ощущений количество потребляемой пищи уменьшается. Поступившая пища подвергается недостаточной ферментативной обработке вследствие заращения вестибулярных складок, уменьшения подвижности языка и отсутствия или неправильного расположения зубов [43]. Следствием недостаточного питания являются уменьшение поступления калорий и недостаток энергии для заживления. Если уровень альбумина составляет менее 20–30 г/л (норма 35–54 г/л), это может способствовать возникновению длительно существующих эрозий и язв [43, 44].
Болевой синдром. Частота развития болезненных ощущений и их интенсивность часто пропорциональны тяжести заболевания. При обследовании больных РДБЭ установлено, что 50% испытывают боль ежедневно, оценивая ее интенсивность по 10-балльной шкале более чем на 5 баллов [45]. Описано несколько механизмов, посредством которых боль может замедлять заживление ран [46, 47]. Например, в ответ на болевое раздражение волокно C стимулирует выработку нейропептидов (субстанции Р и нейрокинина А), которые активируют лейкоциты и другие иммуноактивные клетки, выделяющие провоспалительные цитокины, последние в свою очередь усиливают передачу болевых сигналов и реакцию на стресс [48]. В ответ на стресс в надпочечниках вырабатываются кортикостероидные гормоны (преимущественно кортизол). Избыточная продукция кортизола и катехоламинов отрицательно влияет на процесс заживления ран посредством воздействия на работу иммунной системы (подавление пролиферации и дифференцировки клеток) и усиления гипоксии тканей [49].
Инфицирование. Присутствие на поверхности эрозий и язв разрушенных нежизнеспособных тканей и экссудата облегчает размножение бактерий. Более 90% эрозивно-язвенных дефектов при РДБЭ инфицировано разными штаммами золотистого стафилококка (S. аureus). Высокая степень колонизации ран S. аureus при ВБЭ связана в большей мере с наличием длительно не заживающих эрозий, чем с типом буллезного эпидермолиза [50]. В исследовании M. Van der Kooi-Pol и соавт. (2013) продемонстрировано, что у 5 пациентов было изолировано 6 различных штаммов S. аureus [51], а у каждого пациента находили до 4 штаммов [52]. С возрастом у пациентов прослеживается тенденция к образованию большего количества инфицированных эрозий и язв и увеличивается вероятность колонизации антибиотикорезистентными бактериями [53]. I. Pastar и соавт. продемонстрировали, что нередко помимо S. аureus в ране существуют и другие бактерии, например анаэробная флора (пептострептококки, бактероиды, фузобактерии), плохо растущая на средах. Данная группа авторов также установила, что любой длительно существующий эрозивно-язвенный дефект кожи должен быть подвергнут микробиологическому исследованию с определением чувствительности к антибиотикам [54].
Устранение факторов, препятствующих заживлению, — основная задача терапии тяжелых подтипов буллезного эпидермолиза. Правильный уход за эрозивно-язвенными дефектами улучшает заживление, минимизирует боль и повышает качество жизни больных [53, 55, 56].
Наружное лечение длительно незаживающих эрозий
В состав комплексного ухода за эрозиями при ВБЭ входит применение неадгезивных повязок: мягких силиконовых, губчатых, гидрогелевых, гидроколлоидных, липидоколлоидных, мазевых и т. д. Выбор конкретной повязки осуществляется в зависимости от ти- па ВБЭ, степени выраженности экссудации и наличия инфицирования.
Для ускорения процесса заживления необходимо наложить асептическую повязку сразу после на- рушения целостности кожного покрова (образования пузыря, эрозии, раны). Раннее закрытие и обработка раны обеспечивают предотвращение инфицирования, устранение болезненных ощущений, исключение дополнительного травмирования, защиту раны от воздействия факторов внешней среды [55, 56].
При наличии пузыря необходимо провести аспирацию его содержимого с помощью стерильной инъекционной иглы во избежание увеличения его площади, обработать место образования пузыря или эрозии либо физиологическим раствором, либо антисептическими растворами или спреями, не содержащими спирта, — хлоргексидином, мирамистином, 3% водо- рода пероксидом. Затем поверх них накладывают повязку или заклеивают неадгезивным пластырем, эпителизация происходит под покрышкой пузыря. Удаление покрышки пузыря не рекомендуется с целью предотвращения инфицирования, возникновения болезненных ощущений и ускорения процесса эпителизации, который происходит быстрее во влажной среде, какой является пузырная жидкость (рис. 4а, б) [55].
Действие повязок различается в зависимости от их составляющих компонентов. К примеру, гидроколлоидные повязки содержат карбоксиметилцеллюлозу, которая поддерживает влажную среду в ране, способствуя ускорению заживления [57]. Липидоколлоидные повязки, содержащие гидроколлоидные частицы, адсорбируют воду и взаимодействуют с компонентами вазелина, образуя липидоколлоидную границу, которая препятствует прилипанию повязки к раневой поверхности, что обеспечивает безболезненные перевязки и исключает дополнительную травматизацию. Благо- даря небольшому диаметру отверстий в сетке грануляционная ткань не проникает через повязку, препятствуя возникновению боли и кровотечений. Применение данного вида повязок способствует поддержанию кислой среды pH (6,5—7,5), стимулируя пролиферацию макрофагов, необходимую для процесса заживления [58].
рис. 4а
рис. 4б
Рис. 4. Простой буллезный эпидермолиз: а — пузырь с серозно-геморрагическим содержимым до опорожнения; б — пузырь после опорожнения
Повязки на основе полиуретана стимулируют процесс экссудации и очищения раневой поверхности. Глицерин, содержащийся в повязке, обладает увлажняющим свойством, что предотвращает прилипание повязки к ране. Кроме того, глицерин способствует уменьшению выраженности запаха (если раневой процесс сопровождается данным явлением), поддерживает аутолитический процесс и оказывает успокаивающее действие на поврежденный участок кожи. Раневое отделяемое стимулирует естественные факто- ры роста. Сурфактант, являющийся дополнительным компонентом повязки, выделяется в рану постепенно, активируется раневым отделяемым в качестве ответа на воспалительную реакцию [59].
При выраженном мокнутии поверх повязок в виде сеток размещают впитывающий слой или сразу (без сетки) накладывают раневое покрытие с впитывающим слоем (сорбирующее). На мокнущие раны не следует наносить мази. Для впитывания рекомендует- ся применять стерильные марлевые или вискозные гигроскопические салфетки. При пропитывании их можно менять, не снимая прилегающей к ране сетки. Специальные сорбирующие покрытия обладают более высокой по сравнению с марлей способностью впитывать экссудат либо в силу своей рыхлой структуры — ватно-марлевые и целлюлозные, либо из-за губчатого строения — полиуретановые. Во впитывающем слое некоторых покрытий содержатся лекарственные вещества с анальгезирующим (анилокаин, лидокаин), противомикробным (серебро) или антисептическим (мирамистин) действием. Поверх впитывающего слоя или без него, если нет отделяемого, накладывают вторичные повязки с целью фиксации подлежащего материала. Обычно это марлевые или самофиксирующиеся бинты, трубчатые или сетчатые бинты. В случае локализации высыпаний в области суставов — для сохранения в них движений предпочтительнее эластичные вторичные бинты. На эрозии без явлений мокнутия во избежание стягивания кожи можно наносить мази с антисептиками [53—55].
В 2014 г. E. Gorell и соавт. сообщили о применении повязки «Геликолл», состоящей из бесклеточного матрикса очищенного бычьего коллагена I типа, в лечении больных ВБЭ. Коллаген, содержащийся в повязке, способствует встраиванию сосудистых и клеточных компонентов, участвующих в заживлении раны, в раневое ложе. Кроме того, он блокирует действие ММР, которые в норме разрушают избыточный коллаген. Однако в хронических ранах их содержание повышается, что препятствует заживлению в нормальные сроки. При исследовании раневого отделяемого после применения коллагенсодержащих повязок было выявлено снижение уровня ММР и повышение уровня связанных факторов роста [60].
При наличии инфицирования наружно применяют противомикробные и антисептические средства, входящие в состав перевязочных средств, либо в виде кремов, мазей или аэрозолей [53, 61]. Так как анти- септические средства применяются при обработке не только инфицированных эрозивно-язвенных дефектов, но и пузырей, пациенты с ВБЭ вынуждены использовать данную группу препаратов на протяжении всей жизни. Однако по данным J. Mellerio и соавт. (2010), длительное применение антисептиков может отрицательно влиять на жизнеспособность ткани и таким образом замедлять заживление [61].
Из местных антибиотиков рекомендуется применять бацитрацин (преимущественно воздействующий на грамположительную флору), полимиксин М (против грамотрицательных бактерий) и неомицин (воздействующий на грамположительные и грамотрицательные бактерии, кроме синегнойной палочки). Целесообразно назначать комбинированные препараты, например банеоцин (бацитрацин + неомицин), чтобы обеспечить максимальный спектр активности. Препарат, содержащий мупироцин и фузидовую кислоту, чаще используется для лечения поверхностного инфицирования, вызванного золотистым стафилококком. При отсутствии эффекта от наружных противомикробных препаратов присоединяют системную антибактериальную терапию. Учитывая возможность полимикробного инфицирования, целесообразно назначать антибиотики широкого спектра действия, воздействующие на грамположительные, грамотрицательные и анаэробные микроорганизмы [53, 55].
Многообразие средств ухода за эрозивными дефектами, с одной стороны, и ограниченный опыт применения их ввиду редкости заболевания — с другой, затрудняют решение о рекомендации перевязочных средств в каждом индивидуальном случае. Кроме того, имеет значение их высокая стоимость, в связи с чем уход за кожей с применением современных неадгезивных перевязочных средств требует значительных финансовых затрат. По данным A. Kirkorian и соавт., ежедневный расход на перевязочные средства для новорожденного ребенка с РДБЭ варьирует от $10,64 для самых недорогих повязок до $127,54, если используют- ся дорогостоящие перевязочные средства [62].
Стимуляция эпителизации
Возможность и скорость эпителизации зависят от размера кожного дефекта, возраста больного, наличия сопутствующей патологии и сохранения придатков кожи в области дефекта [5].
Ранозаживляющие лекарственные средства, стимулирующие эпителизацию, назначают только на не- инфицированные раны без экссудации. К ним относятся мази с ретинолом, дексапантенолом, метилурацилом, гемодериватами телячьей крови, цинка гиалуронатом, лантаном, ацексамовой кислотой, а также комбинированные средства — мазь с ретинола пальмитатом в сочетании с метилурацилом, мазь с ретинола пальмитатом, эргокальциферолом и токоферола ацетатом, мазь с хлорамфениколом и метилурацилом, мазь Вишневского (содержит деготь + трибромфенолята висмута и висмута оксида комплекс) [63].
Физиотерапия
При поиске в библиографических базах данных найдена одна публикация клинического случая, в которой описано полное заживление язвы (7 см диаметром), существовавшей более 9 мес., у 22-летнего пациента с РДБЭ после двух процедур абляционного фракционного лазерного облучения [64].
Оценка заживления и прогноз
Оценка улучшения заживления язв при ВБЭ включает ряд клинических параметров: сроки полного закрытия раны, увеличение скорости заживления, качество полученного результата (полная эпителизация без рубца или с образованием рубца, пигментацией, нарушением функции), отдаленные последствия. Для оценки указанных параметров применяется преимущественно фотографирование, что оказалось надежным объективным методом, дополняющим клиническую оценку [65] и делающим возможной консультацию online. Важна также субъективная оценка пациентами результатов лечения — снижение болевых ощущений, зуда, жжения и т. п.
Для мониторирования процесса заживления ран и для снижения продолжительности периода заживления длительно существующих ран на 9-й ежегодной конференции Канадской Ассоциации по уходу за ранами был предложен алгоритм MEASURE [66, 67].
E. Pope и соавт. (2012) описали применение данного алгоритма у больных ВБЭ в «Консенсусе по уходу за ранами при врожденном буллезном эпидермолизе», исключив из параметров U (деструктивные изменения). Применение данного алгоритма позволяет определить площадь поражения и проводить тщательное динамическое наблюдение за процессом заживления, объективизировать состояние раневого процесса больного и в зависимости от этого составить план по уходу за ранами. Авторами алгоритм MEASURE был адаптирован для больных ВБЭ с длительно не заживающими эрозиями:
M — измерение максимальной длины и ширины под прямым углом по отношению друг к другу;
E — характеристика экссудата (серозный, геморрагический, гнойный, смешанный); его количество (отсутствует, скудный, умеренный, обильный);
A — характеристика раневой поверхности (описание цвета раневой поверхности, наличие грануляций, описание их цвета);
SU — выраженность болевого синдрома определяется с помощью визуальной аналоговой шкалы;
R — повторное измерение площади и описание;
E — описание краев и ткани, окружающей рану. Наличие/отсутствие воспаления, мацерации, уплотнения [53].
Клиническая значимость измерения размеров эрозивно-язвенных дефектов была продемонстрирована ранее некоторыми исследованиями. Y. Kantor и D. Margolis (2000) описали сравнение процентного изменения площади венозных язв нижних конечностей. Процентное изменение площади за неделю было использовано в качестве критерия, указывающего на возможность заживления раны к 24-й не- деле [68]. В исследовании D. Margolis и соавт. (2004) продемонстрировано, что маловероятно полное заживление к 12-й неделе раневых дефектов, площадь которых не уменьшилась на 30% к 4-й не- деле [69].
Согласно «Консенсусу по уходу за ранами при врожденном буллезном эпидермолизе» (2014), если за 2—4 нед. площадь раны не уменьшилась на 20— 40%, то данную рану можно отнести к длительно не- заживающим и следует изменить тактику лечения с применением современных методов (клеточная терапия, применение перевязочных средств, содержащих клеточный материал различного происхождения) [53].
Однако при ВБЭ полного заживления можно и не достигнуть, так как практически невозможно устранить все факторы, препятствующие заживлению.
Заключение
У пациентов с ВБЭ, особенно с дистрофическим и пограничным подтипами, на коже, как правило, присутствуют различные дефекты — от поверхностных и небольших эрозий до глубоких, длительно заживающих язв, которые приводят к образованию злокачественных новообразований, значительно снижающих продолжительность жизни больных. Так как современные методы терапии находятся на этапе разработки и пока не внедрены в клиническую практику, не- обходимо обеспечить правильный уход за эрозивно-язвенными поражениями кожи, что в настоящее время представляется возможным благодаря многообразию современных перевязочных средств.
Литература
- Fine J. D., Eady R. A., Bauer E. A. et al. The classification of inherited epidermolysis bullosa (EB): report of the third international consensus meeting on diagnosis and classification of EB. J Am Acad Dermatol 2008; 58: 931—950.
- Mellerio J. E., Robertson, S. J., Bernardis C., Diem A. et al. Management of cutaneous squamous cell carcinoma in patients with epidermolysis bullosa — best clinical practice guidelines. Br J Dermatol 2015; 174: 56—67.
- Strukov A. I., Serov V. V. Patologicheskaya anatomiya. M: Litterra; 2010; 880. [Струков А. И., Серов В. В. Патологическая анатомия. М: Литтерра; 2010; 880.]
- Harding K., Williamson D. Wound healing. Medicine 2004; 32 (12): 4—7.
- Flanagan M. The physiology of wound healing. J Wound Care 2000; 9 (6): 299—300.
- Singer A. J., Clark R. Cutaneous Wound Heal- ing. N Engl J Med 1999; 341: 738—746.
- Young A., Mcnaught C. The physiology of wound healing. Surgery 2016; 29 (10): 475—479.
- Micallef L., Vedrenne N., Billet F. et al. The myofibroblast, multiple origins for major roles in normal and pathological tissue repair. Fibrogenesis Tissue Repair 2012; 5 (Suppl. 1): S5.
- De Donatis A., Ranaldi F., Cirri P. Reciprocal control of cell proliferation and migration. Cell Commun Signal 2010; 78: 20.
- Bruckner-Tuderman L., Has C. Disorders of the cutaneous basement membrane zone. The paradigm of epidermolysis bullosa. Matrix Biology 2014; 33: 29—34.
- Hattori N., Mochizuki S., Kishi K., Nakajima T., Takaishi H., D’Armiento J., Okada Y. MMP-13 Plays a Role in Keratinocyte Migration, Angio- genesis, and Contraction in Mouse Skin Wound Healing. The American Journal of Pathology 2009; 175 (2): 533—546.
- Lettner, T., Lang R., Klausegger A., Hainzl S., Bauer J. W., Wally V. (2013). MMP-9 and CXCL8/IL-8 are Potential Therapeutic Targets in Epidermolysis Bullosa Simplex PLoS ONE, 8 (7) e70123.
- Falanga V. Wound healing and its impairment in the diabetic foot. Lancet 2005; 366 (9498): 1736—1743.
- Choma D. P., Pumiglia K., DiPersio C. M. In- tegrin alpha3beta1 directs the stabilization of a polarized lamellipodium in epithelial cells through activation of Rac1. J Cell Sci 2004; 117: 3947—59.
- Papini R. Management of burn injuries of various depths. BMJ 2004; 329 (7458): 158–160.
- Mignatti P., Rifkin D. B., Welgus H. G., Parks W. C. Proteinases and tissue remodeling. In: Clark RAF, ed. The molecular and cellular biology of wound repair. 2nd ed. New York: Plenum Press, 1996: 427—74. 18.
- McGrath J. A. et al. Structural variations in an- choring fibrils in dystrophic epidermolysis bul- losa: correlation with type VII collagen expression. J invest Derm1993; 100 (4): 366—72.
- Chung H. J., Uitto J. Type VII collagen: the an- choring fibril protein at fault in dystrophic epidermolysis bullosa. Dermatol Clin 2010; 28 (1): 93—105.
- Chen M. et al. NC1 domain of type VII collagen binds to the beta3 chain of laminin 5 via a unique subdomain within the fibronectin-like repeats. J invest Derm 1999; 112 (2): 177—83.
- Nyström A., Velati D., Mittapalli V. R. et al. Col- lagen VII plays a dual role in wound healing. J clin Invest 2013; 123 (8): 3498—3509.
- Kiritsi D., Has C., Bruckner-Tuderman L. Laminin 332 in junctional epidermolysis bullosa. Cell Adhesion and Migration 2013; 7 (1): 135—141.
- Rousselle P. et al. Laminin 5 binds the NC-1 domain of type VII collagen. J Cell Biol 1997; 138 (3): 719—728.
- Hartwig, B., Borm, B., Schneider H., Arin M. J., Kirfel G., Herzog V. (). Laminin-5-deficient human keratinocytes: defective adhesion results in a saltatory and inefficient mode of migration. Exp Cell Res 2007; 313 (8): 1575–1587.
- Nguyen B. P., Ren X. D., Schwartz M. A., Cart- er W. G. Ligation of integrin D3E1 by laminin 5 at the wound edge activates Rho-dependent adhesion of leading keratinocytes on collagen. J biol Chem 2001; 276: 43860—43870.
- Lampe P. D., Nguyen B. P., Gil S., Usui M., Olerud J., Takada Y., Carter W. G. Cellular interaction of integrin D3E1 with laminin 5 pro- motes gap junctional communication. J Cell Biol 1998; 143: 1735—1747.
- Goldfinger L., Hopkinson S., deHart G. et al. The alpha3 laminin subunit, alpha6beta4 and alpha3beta1 integrin coordinately regulate wound healing in cultured epithelial cells and in the skin. J Cell Sci 1999; 112: 2615—26129.
- Nguyen B., Gil S., Carter W. Deposition of lam- inin 5 by keratinocytes regulates integrin adhesion and signaling. J Biol. Chem 2000; 275: 31896—31907.
- Santoro M., Gaudino G., Marchisio P. The MSP receptor regulates alpha6beta4 and alpha3beta1 integrins via 14-3-3 proteins in keratinocyte migration. Dev Cell 2003; 5: 257—271.
- Ryan M., Lee K., Miyashita Y., Carter W. Targeted disruption of the LAMA3 gene in mice reveals abnormalities in survival and late stage differentiation of epithelial cells. J Cell Biol 1999; 145: 1309—1323.
- Clark R. A. F. Wound repair. Overview and general consideration, in: R. A. F. Clark (Ed.), The Molecular and Cellular Biology of Wound Re- pair, Plenum Press, New York 1995; 3—50.
- Schneider H., Mühle C., Pacho F. Biological function of laminin-5 and pathogenic impact of its deficiency. Eur J Cell Biol 2006; 86 (11— 12): 701—17.
- Koster J., Borradori L., Sonnenberg A. Hemidesmosomes: molecular organization and their importance for cell adhesion and disease. In: Handbook of experimental pharmacology: Beissert T, Nelson C. F., editors. Berlin: Springer, 2004; 165.
- Powell A. M., Oyama N., Black M. M. Collagen XVII⁄BP180: a collagenous transmembrane protein and component of the dermoepidermal anchoring complex. Clin Exp Dermatol 2005; 30 (6):682—7.
- De Pereda J. M., Lillo M. P., Sonnenberg A. Structural basis of the interaction between integrin D6E4 and plectin at the hemidesmosomes. EMBO J 2009; 28(8): 1180—1190.
- Yurchenco P. D., Amenta P. S., Patton B. L.: Basement membrane assembly, stability and activities observed through a developmental lens. Matrix Biol 2004; 22 (7):521—38.
- Fivenson D. P., Faria D. T., Nickoloff B. J. et al. Chemokine and inflammatory cytokine changes during chronic wound healing. Wound Repair Regen 1997; 5:310—322.
- Toy L. W. Matrix metalloproteinases: their function in tissue repair. J Wound Care 2005; 14: 20—22.
- Loots M. A. et al. Differences in cellular infiltrate and extracellular matrix of chronic diabetic and venous ulcers versus acute wounds. J invest Derm 1998; 111: 850—857.
- Giardina P. J., Lin A. N. Hematologic Problems in Epidermolysis Bullosa // Epidermolysis Bul- losa. New York, NY: Springer New York, 1992; 191—197.
- Carter D. M., Lin A. N. Wound healing and epidermolysis bullosa. Arch Derm 1988; 124: 732—733.
- Keast D. H., Fraser C. Treatment of chronic skin ulcers in individuals with anemia of chronic disease using recombinant human erythropoietin (EPO): a review of four cases. Ostomy Wound Manage 2004; 50 (10):64—70.17.
- Pope E., Lara-Corrales I., Mellerio J. E., Martinez A. E., Sibbald C., Sibbald R. G. Epidermolysis bullosa and chronic wounds: a model for wound bed preparation of fragile skin. Advances in Skin & Wound Care 2013; 26 (4): 177–88.
- Posthauer M. E. The role of nutrition in wound care. Adv Skin Wound Care 2012; 25: 62—3.
- Bolitho C., Xaymardan M., Lynch G. W., Zoellner H. Vascularity during wound maturation correlates with fragmentation of serum albumin but not ceruloplasmin, transferrin, or haptoglobin. Wound Repair Regen 2010; 18: 211—22.
- Fine J. D., Johnson L. B, Weiner M., Suchindran C. Assessment of mobility, activities and pain in different subtypes of epidermolysis bullosa. Clin Exp Derm 2004; 29: 122—127.
- Woo K. Y. Exploring the effects of pain and stress on wound healing. Adv. Skin Wound Care 2012; 25: 38—44.
- Woo K. Y. Meeting the challenges of wound-associated pain: anticipatory pain, anxiety, stress, and wound healing. Ostomy Wound Manage 2008;54 (9): 10—2.
- Glaser R., Kiecolt-Glaser J. K. Stress-induced immune dysfunction: implications for health. Nat Rev Immunol 2005;5: 243—51.
- Kiecolt-Glaser J., Marucha P., Malarkey W., Mercado A., Glaser R. Slowing of wound heal- ing by psychological stress. Lancet 1995; 346(8984):1194—6.
- Van der Kooi-Pol M. M., Duipmans J. C., Jonkman M. F., van Dijl J. M. Host-pathogen interactions in epidermolysis bullosa patients colonized with Staphylococcus aureus. Int J Med Microbiol 2014; 304 (2):195—203.
- Van der Kooi-Pol M. M., Sadabad M. S., Duipmans J. C. et al. Topography of distinct Staphylococcus aureus types in chronic wounds of patients with epidermolysis bullosa. PLoS One 2013; 8 (6): e67272.
- Van der Kooi-Pol M. M., Veenstra-Kyuchukova Y. K., Duipmans J. C. et al. High genetic diversity of Staphylococcus aureus strains colonizing patients with epidermolysis bullosa. Exp Derm 2012; 21: 463—466.
- Pope E., Lara-Corrales I., Mellerio J. et al. A consensus approach to wound care in epidermolysis bullosa. J Am Acad Derm 2012; 67 (5): 904—917.
- Pastar I., Nusbaum A. G., Gil J. et al. Interactions of methicillin resistant Staphylococcus aureus USA300 and Pseudomonas aeruginosa in polymicrobial wound infection. PLoS One 2013; 8: e56846.
- Denyer J., Pillay E. Best practice guidelines for skin and wound care in epidermolysis bullosa. International Consensus. DEBRA, 2012.
- El Hachem M., Zambruno G., Bourdon- Lanoy E., Ciasulli A., Buisson C. et al. Multicentre consensus recommendations for skin care in inherited epidermolysis bullosa. Orphanet J Rare Diseases 2014; 9: 76.
- Rezvanian M., Ahmad N., Mohd Amin MC., Ng S. F. Optimization, characterization, and in vitro assessment of alginate-pectin ionic cross- linked hydrogel film for wound dressing applications. Int J Biol Macromol 2017; 97: 131—140.
- Benbow M. Urgotul: alternative to conventional non-adherence dressings. Brit J Nurs 2002; 11 (2): 135–138.
- Polymeric membrane dressings for radiotherapy-induced skin damage. Brit J Nurs 2014; 23 (10): S24, S26—31.
- Gorell E. S., Leung T. H., Khuu P., Lane A. T. Purified type I collagen wound matrix improves chronic wound healing in patients with recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Pediat Derm 2015; 32 (2): 220–225.
- Mellerio J. E. Infection and colonization in epidermolysis bullosa. Derm Clin 2010; 28 (2): 267—269.
- Kirkorian A. Y., Weitz N. A., Tlougan B., Morel K. D. Evaluation of wound care options in patients with recessive dystrophic epidermolysis bullosa: a costly necessity. Pediatr Derm 2014; 31 (1): 33–37.
- Hunt T. Vitamin A and wound healing. J Am Acad Dermatol 1986; 15(4): 817—821.
- Minicucci E. et al. Low-level laser therapy for the treatment of epidermolysis bullosa: A case report. J Cosm Laser Ther 2010; 12: 203—205.
- Rennekampff H., Fimmers R., Metelmann H. et al. Reliability of photographic analysis of wound epithelialization assessed in human skin graft donor sites and epidermolysis bullosa wounds. Trials 2015; 16: 235.
- Keast D. H., Bowering K., Burrows C., D’Souza L., Evans A, MacKean G. New techniques in assessing non-healing ulcers—measuring up. Ninth Annual Conference, Canadian Association of Wound Care; 2003 Nov 6—9; Toronto, ON.
- Keast D. H., Bowering C. K., Evans A. W., Mackean G. L., Burrows C., D’Souza L. MEASURE: a proposed assessment framework for developing best practice recommendations for wound assessment. Wound Repair Regen 2004; 12 (3 Suppl): S1—17.
- Kantor J., Margolis D. J. A multicentre study of percentage change in venous leg ulcer area as a prognostic index of healing at 24 weeks. Br J Derm 2000; 142: 960—4.
- Margolis D. J., Allen-Taylor L., Hoffstad O., Berlin J. A. The accuracy of venous leg ulcer prognostic models in a wound care system. Wound Repair Regen 2004; 12: 163—8.
Об авторах:
А. А. Кубанов — д.м.н., профессор, зам. директора по научной работе ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России, Москва
А. Э. Карамова — к.м.н., зав. отделом дерматологии ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России, Москва
В. И. Альбанова — д.м.н., ведущий научный сотрудник отдела дерматологии ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России, Москва
В. В. Чикин — к.м.н., старший научный сотрудник отдела дерматологии ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России, Москва
Е. С. Мончаковская — аспирант ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России, Москва
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье